Ученые знают, как именно ЛСД влияет на сознание человека, однако слабо понимают, что происходит на уровне нервных клеток и молекул. Исследователи из Университета Северной Каролины решили закрыть пробелы в этих знаниях и проследили за тем, как психоделик связывается с рецепторами нейронов. В научной работе рассказывается, что происходит с нервными клетками «под кислотой».
Диэтиламид d-лизергиновой кислоты, больше известный как ЛСД, был открыт химиком Альбертом Хофманном в 1938 году. Через пять лет ученый впервые употребил ЛСД внутрь и обнаружил его психоактивные свойства. ЛСД меняет восприятие и настроение человека, люди под его воздействием испытывают психоделические переживания, так называемые «трипы», длящиеся 6-15 часов. Некоторые ученые, включая Хофманна, надеялись, что это вещество станет легально использоваться в рекреационных и даже медицинских целях, однако неконтролируемое распространение психоделика среди молодежи в конце концов привело к его запрету.
Тем не менее в последние годы проводится все больше исследований воздействия ЛСД на людей с различными расстройствами нервной системы. К примеру, ученые давали психоделик пациентам с кластерными головными болями, тревожными расстройствами или наркотической зависимостью. Предполагается, что диэтиламид d-лизергиновой кислоты может использоваться в более фундаментальных исследованиях в области психопатологии и дисциплин, изучающих сознание.
Созданы друг для друга
Установлено, что ЛСД связывается с сопряженными с G-белком рецепторами (GPCR), к которым также относятся серотониновые рецепторы. Эти белковые молекулы находятся на поверхности нейронов и реагируют с различными веществами (например с серотонином), запуская передачу (трансдукцию) биохимических сигналов внутри клеток. GPCR еще называют семиспиральными рецепторами, поскольку они состоят из семи спиралей, пронизывающих внешнюю мембрану клетки. Эти отдельные структуры представляют собой домены — относительно самостоятельные участки белка, сворачивающиеся независимо друг от друга.
Когда с внешней стороны клетки с GPCR связывается вещество (лиганд), рецептор меняет расположение доменов. В результате активируется сопряженный G-белок: отрывается от рецептора и осуществляет сигнальную функцию в недрах клетки. Однако возможен и альтернативный путь передачи сигнала с участием не G-белков, а аррестинов, блокирующих взаимодействие между GPCR и G-белком и берущих на себя функцию сигнальной трансдукции. Многие лиганды могут активировать оба пути, но некоторые соединения предпочитают только один из них. Этот феномен исследователи называют «функциональной селективностью».
Говоря проще, линия передачи сигнала после рецептора разветвляется. Это имеет огромное значение для разработки лекарственных средств. Мы можем воздействовать на рецептор, затрагивая обширную сеть сигнальных путей, что чревато сложными и непредсказуемыми последствиями. А можем поступить тоньше, воздействуя на отдельные «ветки». Но для этого нужно знать точные механизмы функциональной селективности.
ЛСД — лиганд всех GPCR. Свои психоактивные свойства вещество проявляет, связываясь с серотониновыми рецепторами, которые относятся к семейству 5-HT2, в особенности с рецепторами 5-HT2A и 5-HT2B. Активация последних связана с тревогой, аппетитом, обучением, настроением, сексуальным поведением и восприятием.
В новом исследовании ученые решили выяснить, какие молекулярные механизмы лежат в основе взаимодействия ЛСД и серотониновых рецепторов 5-HT2, а также функциональной селективности психоделика. Для этого исследователи проанализировали изменения в трехмерной структуре рецептора 5-HT2B. Рентгеновскими лучами были просканированы кристаллы белка, связанного с ЛСД. Получены изображения разрешением около 0,3 нанометра.
Вошел и повернул
ЛСД и другие лиганды серотониновых рецепторов можно условно разделить на две функциональные группы — эрголин, состоящий из четырех колец, и диэтиламид. Проведя кристаллографические исследования, ученые выяснили, что эрголиновая часть молекулы находится в узком «кармане», образованном боковыми цепями четырех из семи спиральных доменов (III, V, VI, и VI). Диэтиламид же вставлен в «щель» между спиралями I, III, и VII.
Основную функциональную роль в лигандах играют эрголины. Хотя эти кольца очень похожи друг на друга, они вызывают различные эффекты. Так, эргостерол облегчает боль при мигренях, а ЛСД вызывает галлюцинации. Отчасти это можно объяснить тем, что физиологический барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой (гемато-энцефалический барьер) ограничивает попадание некоторых лигандов в мозг. Так, эргостерол не проходит через барьер и не вызывает галлюцинации. Однако исследователи также выяснили, что эрголины могут занимать различное положение в карманах рецепторов нервных клеток. Кроме того, при взаимодействии с лигандом несколько меняется размещение боковых цепей спиральных доменов. В результате лиганды по-разному «садятся» в рецептор. В частности, эргостерол проникает чуть глубже в 5-HT2B, чем ЛСД.
Иными словами, эффект ЛСД зависит от изменений в структуре рецептора, которые, в свою очередь, способствуют передаче сигналов с помощью не G-белков, а аррестинов. Ученые считают, что важную роль в этом играют и изменения в структуре самой кислоты. Например, диэтиламидная часть молекулы внутри 5-HT2B
Накрылись крышкой
Также удалось выяснить, почему эффект ЛСД держится так долго. Психоделик не может быстро покинуть рецептор из-за того, что он плотно закрыт в молекуле. Другим лигандам, тому же эргостеролу, остается достаточно пространства, чтобы быстро освободиться от пут 5-HT2B. Из-за структурных колебаний «крышка» иногда открывается, и ЛСД уходит. Медленная скорость выхода психоделиков из рецепторов и их долгое пребывание в них также способствуют запуску аррестинового сигнального пути.
Поняв, как ЛСД и другие лиганды влияют на мозг человека на молекулярном уровне, ученые смогут разобраться в том, как запускаются различные сигнальные реакции, приводящие к тому или иному эффекту. В результате можно разработать синтетические лиганды, способные изменять структуру рецептора и оказывать нужное воздействие на мозг человека.
