Далеко не все мутации портят клеточные белки – но это не мешает им делать клетку злокачественной.
Как мы знаем, рак начинается с мутаций: генетические дефекты превращают здоровые клетки в злокачественные, которые начинают безудержно делиться, формируя опухоль. (Стоит уточнить, что в некоторых случаях – например, в случае онкозаболеваний крови – никакой твердой, оформленной опухоли нет, но злокачественные клетки, которые не умеют ничего, кроме как размножаться, постепенно заменяют собой нормальные клетки иммунной системы.)
На уровне генов и молекул в общих чертах происходит следующее: мутация попадает в ген белка, который управляет делением клетки, так что сам готовый белок становится слишком активным. Может быть иначе, когда мутация отключает ген, задача которого – следить, чтобы клетка просто выполняла свою работу и никак не помышляла о делении. Понятно, что получится, если такой молекулярно-генетический тормоз окажется сломан.
Так или иначе, мы все равно говорим о каком-то гене, в котором закодирован какой-то белок. Но бо́льшая часть нашей ДНК – целых 98% – это некодирующая ДНК, то есть в ней никакие белки не записаны. С другой стороны, мутаций в раковых клетках очень много (некоторые исследователи полагают, что порядка сотни тысяч). И не все они попадают в гены.
Уже довольно давно биологи и медики обсуждают генетические дефекты, которые можно найти в раковых опухолях, но которые при том оказываются в некодирующей ДНК. Проблема в том, что такие мутации довольно разнообразны – трудно найти двух онкологических пациентов, у которых изменения в некодирующих областях генома были бы одинаковы. И не очень понятно, что эти мутации делают: действительно ли они играют в пользу болезни, или же они – просто шум?
В статье в Nature Genetics исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диегоутверждают, что обнаружили целых 200 мутаций в некодирующей ДНК, которые именно что не просто шум. Впрочем, обнаружили – не совсем точно слово, все эти мутации уже были известны и были записаны в специальной базе данных TCGA (The Cancer Genome Atlas). Сейчас же удалось показать, что они действительно играют роль при онкологических заболеваниях.
Как обычно делают в подобного рода исследованиях, авторы работы сравнивали генетику опухолей с образцами здоровых тканей, взятых у 930 пациентов. Однако было и кое-что еще: сравнивали не просто «текст» генома, но и уровень генетической активности. И оказалось, что 200 мутаций из некодирующих областей ДНК стимулируют работу онкогенов – то есть тех генов, которые помогают опухолям расти. (Из этих двухста про одну раньше уже знали, что она помогает злокачественным клеткам, так что, строго говоря, исследователи «поймали» не 200, а 199 мутаций.)
Однако найти соответствие между мутацией и активностью онкогена все равно недостаточно, чтобы говорить об однозначной причинно-следственной связи: в конце концов, в опухолях случается огромное количество генетических дефектов, и потому очень сложно бывает понять, какова роль конкретной погрешности в ДНК. Поэтому три мутации проверили в специальном эксперименте с клеточными культурами: в лабораторные клетки специально вносили мутации и наблюдали, что получится.
Оказалось, что выбранные три мутации действительно стимулируют активность онкогенов, среди которых были и ген DAAM1, который делает опухоли более агрессивными, помогая им проникать в окружающие ткани. Очевидно, все прочие мутации действуют аналогичным образом, хотя их тоже следует таким же образом проверить.
Тут может возникнуть вопрос, как именно они действуют, если они попадают в некодирующие области и, следовательно, никак не влияют на структуру белков. Но не будем забывать, что в некодирующих зонах генома скрывается множество регуляторных последовательностей – сами они действительно ничего не кодируют, но могут влиять на активность кодирующих участков (то есть генов), причем влияние может распространяться не только на те гены, что находятся рядом с ними, но и на те, которые отстоят довольно далеко.
Кроме того, в ДНК записана информация о так называемых регуляторных РНК. Обычно, когда мы говорим об РНК, то имеем в виду те, что служат шаблоном для синтеза белковых молекул или же выполняют вспомогательных молекул при сборке белков. Регуляторные же РНК отличаются от тех и от других – они действуют сами, управляя активностью самых разных генов. Мутации, попадающие в некодирующие участки ДНК, вполне могут испортить какой-нибудь важный регуляторный «рубильник», тем самым запустив болезнь.
В дальнейшем исследователи собираются выяснить, как взаимодействуют между собой генетические дефекты в кодирующих и некодирующих областях ДНК – узнав, как они действуют вместе и поодиночке, мы лучше представим себе, как появляются и развиваются опухоли и как от них эффективнее всего можно избавиться.
