Мы привыкли думать о себе как о готовом продукте. Финиш, возможно — это не совсем то, чего мы бы хотели, но от этого уже никуда не денешься. Из одной оплодотворенной яйцеклетки мы развиваемся в процессе последовательного формирования клеток и тканей до тех пор, пока не придем в этот мир, надрываясь в крике и пуская слюни. И с этого момента начинается длинная и заурядная история, которая заканчивается без зубов, «без глаз, без вкуса, без всего».
Но это стародавнее шекспировское повествование об увядании, дряхлении, тлении и в итоге — забвении уже не является точным отражением действительности. У нас теперь есть средства для восстановления и замены поврежденных тканей. Я говорю, исходя из личного опыта. На протяжении последних нескольких месяцев я наблюдаю, как кусок моей плоти, который был вырезан из моей руки, превратился в структуру, называемую «органоидом», миниатюрным органом. В моем случае это стало структурой, которую некоторые называют мини-мозгом — она имеет размеры замороженной горошины и демонстрирует многие из отличительных особенностей реального мозга, который растет у внутриутробного плода. Я видел доказательства того, что нейроны в такой ткани могут давать вспышки, посылая друг другу сигналы. Было бы слишком поэтично называть эти сигналы мыслями, но они являются «субстанцией мысли».
Моя плоть могла бы стать чем-то другим, если бы ученые приняли такое решение. Она могла бы стать органоидом почки, или структурой, похожей на какую-то часть сердца или поджелудочной железы. Она могла бы превратиться в светочувствительную ткань наподобие сетчатки. На основе имеющихся доказательств установлено, что она могла бы стать яйцеклеткой, или спермой, или чем-то вроде настоящего эмбриона, началом живого существа. Она могла бы стать любой частью или всеми частями «меня». Следовательно, есть технология, позволяющая взбудоражить фантазии и заронить заманчивую идею обмануть смерть, восстановив больной организм или даже создав нового, выращенного в лаборатории самого себя «взамен» старого.
В год 200-летия выхода романа Мэри Шелли «Франкенштейн» было бы легко представить все в гротескном, а то и в апокалиптическом виде. Скажем, представить себе людей, выращиваемых на заказ в колбах — таких как Центральный инкубаторий в романе-антиутопии Олдоса Хаксли «О дивный новый мир». Но мои мини-мозги (их несколько) выращены ради благого дела. Они являются частью проекта Created Out of Mind, финансируемого независимым международным благотворительным фондом Wellcome Trust, целью которого является расширение наших знаний о деменции и о принципах ухода за теми, кто страдает этим расстройством. Исследователи, создавшие эти органоиды, изучают генетические основы нейродегенеративных нарушений, которые вызывают деменцию. Мой мини-мозг будет использоваться в этом исследовании, а значит, он, наверное, когда-нибудь поможет замедлить процесс «отключения» мозга у других людей.
* * *
Есть животные, например, саламандра, которые способны восстанавливать всю потерянную конечность, состоящую из тканей многих видов. Наш человеческий организм способен регенерировать кожу при заживлении небольших ран, но в остальном он в лучшем случае способен создавать лишь отдельные небольшие «заплатки» из грубой рубцовой ткани. Но если из строя выходит орган — он восстановлению не подлежит и погибает. Мы можем выжить с донорским трансплантатом или с механическим протезом. Но выращивание ткани с получением различных видов клеток и, возможно, в итоге — целых миниатюрных органоидов сейчас позволяет сделать способность регенерации, которой обладает, например, саламандра, доступной для человека. Эти методики не только обладают ошеломляющим потенциалом в медицине, но и опровергают представления, формировавшиеся на протяжении многих лет.
Если это кажется ужасным и обескураживает, то лишь потому, что мы не усвоили ту правду, заглянуть в глаза которой нас заставил Франкенштейн. Эта истина заключается в том, что мы созданы из материи, и эта материя каким-то образом выходит за пределы самой себя и создает ум, выглядывающий из своей оболочки. Мы все еще не знаем, где в этом существе, созданном из плоти, находится его сущность, его «я». Новые науки «клеточного перепрограммирования» как никогда раньше расшатывают представления об этом — в том виде, в каком они укоренились в моем сознании в буквальном смысле интуитивно.
В июле прошлого года ученые из Института неврологии Университетского колледжа Лондона (УКЛ) вырезали у меня небольшой кусочек мягких тканей в области правого плеча. Это происходило под легкой местной анестезией, и я ничего не почувствовал. Важным элементом этой биопсии были клетки из подкожного слоя. Они называются фибробластами и являются основными «источниками» соединительной ткани в организме. Они образуют кожу и являются ключевыми клетками, участвующими в заживлении ран. Нейробиологи УКЛ Селина Рэй (Selina Wray) и Кристофер Лавджой (Christopher Lovejoy) взяли у меня фибробласты и поместили их для размножения в маленькие чашки Петри с раствором красного цвета, содержащим питательные вещества, необходимые для роста клеток.
Два месяца спустя я смог посмотреть в микроскоп на колонию фибробластов, растущую из темной массы кусочка ткани моей руки. Эти клеточные структуры удлиненной формы ровными рядами прорастали из ткани, словно куда-то стремясь.
Так насколько по-настоящему новым было то, что я увидел? В наше время основная способность выращивать клетки в культуре является искусством давно известным. Следует признать, что когда-то это считалась чудом, отличавшимся особой таинственностью. Когда в 1912 году французский хирург Алексис Каррель (Alexis Carrel) впервые заявил, что вырастил из ткани куриного сердца «бессмертные» клетки, в газетах стали печатать сенсационные статьи о том, что смерть больше не является неизбежной. Эти сенсационные статьи оказались в высшей степени преувеличением. Но выращивание «мини-мозга» из клеток, взятых из моей кожи — это затея, совершенно не похожая на обычное культивирование собранных клеток.
Рэй и Лавджой должны будут превратить мои кожные фибробласты в нейроны — клетки мозга. Они делают это в два этапа. Сначала они превратят их в такую клетку, которая может в процессе развития создать любую ткань, а затем направить их, чтобы они превратились в клетки необходимого типа. Чтобы понять, как это происходит, следует знать, что все живые клетки в организме человека содержат одинаковый полный набор «инструкций» — закодированных в ДНК, которые расположены в 23 парах хромосом и разделены на участки называемые генами, каждый из которых выполняет в наших биохимических процессах определенную функцию. В принципе, каждая клетка имеет такой же полный код, что и все остальные. Конечно же, в сформировавшемся организме разные типы клеток фактически выполняют разные задачи. Для этого «включаются» и «выключаются» разные гены. Именно при таком переключении образуется клетка одного типа (мозга, кожи, мышц, клетки печени и так далее), а не другого.
Во многом это переключение генов (или «регуляция») осуществляется белковыми молекулами, называемыми факторами транскрипции. Они сами кодируются в генах: то есть, сам геном содержит инструкции для создания факторов транскрипции, которые его регулируют. Чтобы регулировать активность генов, наши клетки все время создают различные факторы транскрипции. За счет этого разные виды клеток ведут себя по-разному. К тому же благодаря переключению генов одна оплодотворенная яйцеклетка может превратиться в организм, состоящий из множества различных тканей.
Самые «ранние» клетки растущего эмбриона, называемые эмбриональными стволовыми клетками, могут превращаться в ткани любого вида: говорят, что они «плюрипотентны», и можно сказать, что они по-прежнему содержат в себе весь свой генетический потенциал. Но по мере того, как эмбрион превращается в плод, а затем в ребенка, клетки начинают дифференциироваться в клеточные типы с определенной функцией — клетки сердца, печени, мозга — организованно и в нужном месте.
Мы можем вмешиваться в процесс программирования поведения клеток. Например, в случае генной терапии, цель которой состоит в том, чтобы исправить «дефектный» ген, добавив к клеткам дополнительный, маленький фрагмент ДНК, который кодирует нормально функционирующую форму данного гена.
Но чтобы вырастить «мини-мозг» из ткани, вырезанной из моей руки, требуется нечто более внушительное, чем просто «исправление» части генетических инструкций клетки. Этот процесс начинается с полной «перезагрузки» программы клетки — скорее всего, перенастройки всех тех переключателей включения/выключения, которые определяют конкретное предназначение клетки. Оказывается, это можно сделать лишь с помощью нескольких определенных факторов транскрипции. Рэй и Лавджой вставляют в клетки, взятые из моей руки, гены, кодирующие и производящие эти факторы — небольшие участки ДНК, используя слабые электрические поля. Под их воздействием в клеточных мембранах на какое-то время образуются отверстия, через которые может проскользнуть дополнительная ДНК.
С помощью таких биохимических «сообщений», отправленных Лавджоем и Рэй в мои фибробласты, эти клетки вернулись в состояние стволовых клеток, подобных клеткам эмбриона на ранней стадии развития, способных превращаться в ткани любого типа. Они называются индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками. Ученые получают их из клеток человеческого организма с 2007 года. До этого большинство специалистов считали это невозможным.
* * *
Человеком, изменившим взгляд на эту проблему, был японский ученый Синъя Яманака (Shinya Yamanaka). Он работал не в области клеточной биологии, а в клинической медицине и, наверное, поэтому ему было проще думать о чем-то невероятном и задуматься над тем, можно ли перепрограммировать уже дифференцированные клетки в стволовые.
Еще в 1960-е годы в ходе экспериментов на лягушках были получены первые данные, указывающие на то, что «фиксацию» клеток можно отменить. Британский биолог Джон Гурдон (John Gurdon) взял яйцеклетки лягушки, удалил из них хромосомы и вставил хромосомы, взятые из клеток взрослых лягушек. Эти яйцеклетки, как оказалось, потом можно было оплодотворять и выращивать из них головастиков и лягушек. Хромосомы, которые во взрослых клетках регулировались (путем всех этих химических включений и выключений) для выполнения определенных функций, судя по всему, внутри яйцеклеток омолаживались, благодаря чему они могли вновь направлять рост всех видов новых тканей животных. Такой метод переноса хромосом из взрослых клеток был использован в 1996 году для клонирования овцы Долли.
Учитывая полученные ранее успешные результаты, Яманака начал анализировать факторы транскрипции, которые вырабатывались в эмбриональных стволовых клетках. Возможно, вместо того, чтобы выяснять, что именно произошло с хромосомами дифференцированных клеток, запечатлеть конкретные модели их генной активности, а затем попытаться отменить все это, достаточно просто добавить новую дозу этих факторов, чтобы «внушить» клеткам, что они являются стволовыми клетками? Эта гипотеза казалось спекулятивной, однако она сработала. Яманака обнаружил, что если к дифференцированным клеткам человека добавить гены, кодирующие некоторые из этих факторов (в итоге оказалось, что достаточно всего четырех), эти клетки возвращаются в состояние, похожее на стволовые клетки.
Благодаря этому открытию появилась возможность создания в лабораторных условиях тканей и, возможно, целых органов. Если выращивать ткани или органы из собственных клеток реципиента (скажем, из фибробластов в образце ткани, взятой из моей руки), то никаких проблем, которые возникают из-за отторжения донорского трансплантата иммунной системой, не возникнет. Более того, на искусственно выращенных тканях человека можно было бы испытывать на токсичность лекарственные препараты — не проводя испытаний на животных. Дело в том, что испытания на животных не только дают неоднозначные результаты, они еще и не всегда могут применяться, поскольку другие живые организмы не всегда подходят для проверки реакции человека.
Практический потенциал этого открытия был огромен. Но кроме этого Яманака открыл и более важную истину. Наши ткани и тела обладают большей приспосабливаемостью, чем мы предполагали. Ваши мягкие ткани и кости можно превращать в ткани другого типа. Кость можно создать из клеток груди, мозг — из клеток крови. Внезапно выяснилось, что вся неизменность структур человеческого организма поставлена под сомнение.
Хотя не спешите, дальше вас ждет нечто еще более странное.
* * *
Незадолго до Рождества, через полгода после начала нашего эксперимента, Рэй и Лавджой показали мне стволовые клетки, полученные из моих фибробластов. Те образования продолговатой формы, которые я видел до этого, исчезли. Теперь в чашке с питательным раствором находились компактные скопления более мелких клеток. Используя молекулярные маркеры, которые фиксируются на определенных белках и светятся разными цветами, когда на них направляют свет, ученые смогли показать, что теперь включены гены, характерные для стволовых клеток. Первый этап был завершен; на следующем этапе предстояло заставить клетки превратиться в нейроны.
Как правило, стволовые клетки следует ориентировать на превращение в определенный тип тканей с помощью химических триггеров — например, путем добавления большего количества факторов транскрипции, характерных для клеток-мишеней. Но создать нейроны относительно легко, поскольку они, похоже, являются вариантом по умолчанию: если стволовые клетки в лаборатории начнут дифференцироваться спонтанно, высока вероятность того, что они превратятся в нейроны. На самом деле некоторые признаки этого я видел даже в образце своей собственной ткани. То здесь, то там можно было видеть одиночные клетки, отделившиеся от компактного скопления. Я заметил, что одна из таких клеток-одиночек начала давать отростки — длинные, тонкие ответвления, которые есть у нервных клеток и которые обычно заканчиваются синапсами, где эти нейроны передают друг другу электрические сигналы.
Если бы эти индуцированные стволовые клетки просто превратились в скопления одинаковых нейронов, оснований назвать полученные ткани «мини-мозгом» было бы немного. Наш мозг совсем не такой. Он представляют собой сложные структуры, содержащие несколько различных типов нейронов, которые производят электрические сигналы. Другие клетки мозга не являются нейронами — например, глиальные клетки, которые помогают структурировать мозг и выполняют опорную, защитную, трофическую и другие функции. Есть еще и нейронные стволовые клетки — частично дифференцированные стволовые клетки, ориентированные на создание различных типов клеток мозга, которые обеспечивают мозгу способность подстраиваться к меняющимся обстоятельствам — а иногда и частично восстанавливать нарушенные функции.
Наряду с вопросом о многообразии клеток в ткани мозга возникает вопрос о том, как они все устроены. Мозг содержит различные структуры и, что примечательно, мини-мозг повторяет некоторые из них. Такая организация ткани свидетельствует о том, что нейроны и другие типы клеток мозга сами по себе «знают» как организовать себя, чтобы сформировался мозг. Иногда такое выстраивание клеток предполагает фактическое движение клетки: клетки перемещаются друг по другу, чтобы найти свое правильное место — обычно, рядом с другими клетками своего типа. Но для такой «самосборки» необходимы ориентиры, и органы, развивающиеся в эмбрионе, используют в качестве системы ориентиров окружающие их ткани. Клеткам мозга, например, такие сигналы необходимы для того, чтобы знать, где должен «прорастать» ствол мозга, или отличить передний мозг от заднего.
Мини-мозг имеет определенную структуру, но он приобретает не совсем правильную форму. Например, он образует медуллярные трубки — но если в реальном эмбриональном мозге для создания центральной нервной системы появляется и продвигается вниз по позвоночнику только одна из них, мини-мозг образует несколько трубок наугад — он словно ищет позвоночник, которого нет.
По этой причине некоторые ученые вполне обоснованно возражают против того, чтобы называть нейронный органоид «мини-мозгом». Но если органоиды и не являются мозгом в прямом смысле этого слова, они «делают» все возможное, чтобы стать ими. И ученые, занимающиеся их созданием, вероятно, создадут структуры, действительно более похожие на мозг, как только найдут способы имитации некоторых «ориентирующих» указаний в чашке Петри.
У моего мини-мозга таких преимуществ нет — он будет простым грубым эскизом мозга. Но, так или иначе, он живой. И нейроны могут общаться друг с другом, посылая электрические сигналы. Рэй планирует продемонстрировать это с помощью специальных методов, позволяющих выявить всплески ионов кальция, высвобождаемых на стыках синапсов, подобные тем, что можно наблюдать в ткани настоящего мозга. Меня лично не заботит то, что это — «мысли». Меня больше беспокоит то, что все, что происходит в настоящее время в моем (настоящем) мозгу, является результатом (насколько нам известно) всего лишь такого процесса.
Выращивание органоидов, таких как мини-мозг, вне организма потенциально является лишь первым шагом в регенерации организма. Способность выращивать ткани в лабораторных условиях кажется полезной и даже жизненно важной — представьте себе поджелудочную железу, выращенную в лаборатории из клеток диабетика, но генетически «отредактированную» и способную вырабатывать инсулин. Но полностью сформировавшимся органам необходимо кровоснабжение, а мы не знаем, как обеспечить его в клеточной культуре в лабораторных условиях. И некоторые ткани, выращенные в клеточной культуре, такие как мозговая ткань или сердечная мышца, нельзя просто установить на место — они должны быть полностью интегрированы в существующие системы клеток. И как это сделать, мы тоже не знаем.
Правда, сейчас ученые изучают возможность выращивания новых тканей непосредственно внутри организма. Для этого можно было бы использовать те же методы, которые используются для перепрограммирования клеток на возврат в состояние, похожее на состояние стволовых клеток, а затем направлять их на приобретение новых характеристик. Такое «перепрограммирование in vivo» уже проводится в экспериментах на мышах — клетки печени превращаются, например, в клетки поджелудочной железы, или клетки сердечных фибробластов — в клетки водителя ритма сердца.
Но предложенный Рэй и Лавджоем двухэтапный процесс превращения обычной клетки в стволовую, а затем — в клетку другого типа сопряжен с рисками, если делать это непосредственно в организме. Стволовые клетки, способные превращаться в различные ткани, могут быть предрасположены к преобразованию в раковые клетки. Но, что примечательно, ученые обнаружили, что при правильном сочетании факторов транскрипции и молекулярных сигналов они смогли бы «пропускать» стадию стволовых клеток, то есть, стадию плюрипотнетности, и переключать один тип зрелой клетки непосредственно на другой. Скажем, создавать нейроны непосредственно из клеток крови. Вместо того чтобы задерживать развитие клеток, а затем снова запускать их развитие в другом направлении, вы просто делаете прыжок в сторону и переходите на другой тип ткани. Испытания на животных вселяют оптимизм, и сейчас решается вопрос о проведении клинических испытаний на людях при регенерации поврежденной сердечной мышцы.
Возможности для такого рода перепрограммирования клеток внутри организма ошеломляют. Наш организм когда-нибудь приобретет способность к регенерации — как те саламандры, которые восстанавливают свои потерянные конечности. Участки мозга, поврежденные в результате травмы или заболевания, например, болезни Альцгеймера, можно будет восстанавливать путем отбора клеток мозга, не являющихся нейронами (например, глиальных клеток) и преобразования их в действующие нейроны. А поскольку эти клетки создаются на месте их изначальной локализации, по крайней мере не исключено, что они будут лучше интегрироваться в окружающую клеточную систему. Во всяком случае, так происходит при перепрограммировании сердечной мышцы — она сокращается синхронно с остальной частью сердца.
* * *
Помимо потенциальных возможностей применения в медицине эти открытия предполагают необходимость пересмотреть свое представление о живом организме. Если печень может стать мышцей, кровь может стать мозгом, а кожу можно превратить в костную ткань, как после этого мы должны думать о нашей бренной жизни и уходе в мир иной? Конечно, раны могут зажить, волосы могут снова отрасти — но мы уже уверовали в то, что у нас есть только одно тело. Но когда клетки становятся полностью универсальными и способными приспосабливаться, уже не совсем ясно, так ли это на самом деле.
Что же тогда является человеческой сутью — биологическим «я»? Это явно не то, что, по настойчивому утверждению компаний, занимающихся генетическим тестированием, вроде компании 23andMe, «делает вас тем, кто вы есть», а именно ваша уникальная генетическая последовательность. Вы стали тем, кто вы есть, только в силу того, каким образом эта генетическая последовательность в разных клетках ограничивалась и избирательно активировалась: процессом раскрытия, интерпретации и модификации генетической информации. Не стоит забывать, что в вашем геноме недостаточно информации, полностью определяющей именно «вас», со всеми вашими квадриллионами уникальных нейронных связей, формируемых непредвиденными обстоятельствами и опытом по мере вашего развития и роста.
Действительно ли у меня теперь есть несколько «мозгов» или хотя бы «похожих на мозг структур»? Я по-прежнему не знаю, как к этому относиться. Я считаю, что я мог бы в принципе иметь «запасное» сердце или печень, созданные таким образом. Но, по-моему, мозг слишком связан с опытом, памятью, эмоциями и характером, чтобы считать вместилищем моего «я» любой другой орган, кроме моего собственного. Идея «второго мозга» (даже если не учитывать крайне «ненормальную» природу моего мини-мозга) не очень-то понятна и не имеет особого смысла.
Думаю, это приносит облегчение. В конце концов, как только эти органоиды выполнят свою роль в исследованиях, которые проводит Рэй, их выбросят. И я не думаю, что почувствую, что какая-либо часть моего «я» исчезнет вместе с ними. Однако все равно странно и тревожно наблюдать, во что может превратиться в лаборатории в центре Лондона часть меня, выбранная совершенно случайно. Мне трудно не прийти к выводу о том, что существует своего рода «мета-я», то есть, все ткани, которые можно было бы создать из этой самой первой оплодотворенной яйцеклетки, которая оживилась в утробе в октябре 1962 года (в моем случае). Я — это всего лишь одно из воплощений этого «мета-меня». Мои границы индивидуальности кажутся несколько более размытыми, чем тогда.
А что если процесс выращивания мини-мозга станет еще более совершенным еще до того, как мы сможем обеспечить ему кровоснабжение и координаты для правильной организации его в единое целое — до того, как мы сможем создать нечто очень похожее на полноценный мозг? В данный момент это — чисто (простите меня) мысленный эксперимент: у нас просто нет возможности, не говоря уже о мотивации или моральном оправдании. Но, безусловно, это возможно. Какой моральный и онтологический статус имел бы мозг в чашке Петри? Если бы человек, чьи клетки использовались для его создания, после этого умер, они «жили бы дальше» в чашке Петри? Должны ли мы в какой-то момент задаться вопросом: а кто там?
