Кровяные стволовые клетки — это маленькие чудеса. Они прячутся в каждой отдельной клетке и дарят ей способность восстанавливать целую кровеносную систему, словно в некотором роде биологическом Большом Взрыве. Но с великой силой приходит и великая уязвимость. Как только эти «мастер-клетки» оказываются скомпрометированы, как в случае лейкемии или других заболеваний крови, возможности лечения сильно ограничиваются.
Зачастую единственным шансом на выживание становится пересадка костного мозга. В рамках операции берется здоровый донорский костный мозг — богатый стволовыми клетками крови — и перезагружает кровеносную систему пациента. К сожалению, как и с пересадкой органов, поиск подходящего донора сильно усложняет весь процесс.
По мнению доктора Джорджа Дейли из Гарвардской школы медицины, здоровый родной брат дает вам шанс один к четырем. А незнакомец? Один на миллион.
В течение 20 последних лет ученые пытались найти способ увеличить шансы на успех. И вот в Nature было опубликовано несколько исследований, из которых следует, что ученые могут быть «волнующе близки» к бесконечному источнику стволовых клеток крови за счет использования собственных здоровых тканей пациента.
«Этот шаг открывает возможность брать клетки у пациентов с генетическими нарушениями крови, использовать редактирование генов для исправления генетических дефектов и создавать функциональные клетки крови без необходимости полагаться на донора», говорит доктор Риоичи Сугимура из Бостонской детской больницы, один из авторов исследования.
Используя волшебную смесь из семи белков, называемых транскрипционными факторами, команда ученых уговорила лабораторные стволовые клетки стать первичными клетками крови, которые восполняли себя и все компоненты крови.
Второе исследование, проведенное доктором Шахином Рафием, изучающим стволовые клетки в Медицинском колледже Вайля Корнелла, уже напрямую превратило зрелые клетки мышей в подлинные кровяные стволовые клетки, неотличимые от их естественных аналогов.
«Ученые впервые выполнили все условия и создали кровяные стволовые клетки», говорит Мик Бхатия из Университета Макмастера, не принимавший участия ни в одном из исследований. «Это святой Грааль».
Изучая кровяные клетки
Жизнь стволовой клетки крови начинается со специальной клетки, расположенной на стенке большого кровеносного сосуда — дорсальной аорты. Под руководством химических сигналов, эти клетки метаморфизуются в «незрелые», детские стволовые клетки, подобно тому, как гусеницы превращаются в бабочек. Точные условия, которые диктуют этот процесс рождения, пока не ясны и являются одной из причин того, почему выращенные в лабораторных условиях кровяные стволовые клетки было так трудно сделать.
Эти младенческие кровяные стволовые клетки (их еще называют гемопоэтическими стволовыми клетками, ГСК) пока не имеют полной возможности перезагрузки кровеносных систем. Для полного созревания им нужно научиться отвечать на все возможные команды в их среде, подобно тому как младенцы постигают смысл мира.
Некоторые ученые сравнивают этот процесс обучения с обучением в школе, когда различные внешние импульсы подобно учебникам тренируют незрелые ГСК правильно отвечать организму.
Например, когда они должны делиться и размножаться? Когда должны сбрасывать свои «стволовые свойства», выбирать, в какие клетки им превращаться: в переносящие кислород эритроциты или же в белые кровяные клетки, иммунные защитники?
Длинный путь
Оба новых исследования нацелены на разрешение неуловимых схем.
В первом исследовании Дейли и его команда начали с кожи человека и других клеток, которые были преобразованы обратно в стволовые клетки (индуцированные плюрипотентные стволовые клетки). Хотя ИПСК теоретически могут стать клетками любого типа, никому ранее не удавалось превратить их в стволовые клетки крови.
«Многие люди пришли к выводу, что этих клеток просто не существует в природе, и нельзя заставить их стать чем-то другим», говорит Бхатия.
Все клетки в организме имеют одни и те же гены. Однако для любой отдельной клетки в белки превращается только определенное подмножество генов. В ходе этого процесса определяется идентичность клетки — будет это клетка печени, сердца или крови.
Дейли и команда сосредоточились на семействе транскрипционных факторов. Подобно переключателям света, эти белки могут включать или отключать гены. Изучая, как кровеносные сосуды обычно рождают стволовые клетки крови, они обнаружили семь факторов, которые побуждали ИПСК превращаться в незрелые стволовые клетки крови.
Используя вирус, команда включала эти факторы в свои ИПСК и вводила трансформированные клетки в костный мозг мышей. Этих мышей облучали, чтобы убить их собственные стволовые клетки крови и освободить место для лабораторных.
Таким же образом Дейли передал незрелым клеткам сигналы обычной среды гемопоэтических клеток. Костный мозг — это школа, объясняют доктора Каролина Гибентиф и Бертольд Геттгенс из Кембриджского университета, не участвовавшие в исследовании.
И сработало. Всего за двенадцать недель лабораторные стволовые клетки крови полностью созрели в мастер-клетки, способные создавать весь диапазон клеток, обычно встречающихся в человеческой крови. Более того, когда ученые вытащили эти клетки и пересадили их второму получателю, те сохранили свою силу.
«Это важный шаг вперед по сравнению с предыдущими методами», говорит Гибентиф.
Прямой маршрут
И напротив, второе исследование избрало более прямой маршрут. Рафий и его команда взяли клетки, выстроенные в кровеносные сосуды мышей, взяв за основу тот факт, что эти клетки обычно превращаются в ГСК на стадии развития.
С набором из четырех транскрипционных факторов, ученые напрямую перепрограммировали их в незрелые стволовые клетки крови, минуя стадию ИПСК. Эти факторы стали роддомом и позволили стволовым клеткам крови родиться, говорит Гибентиф.
Чтобы вырастить их до взрослой жизни, Рафий и его команда выложили клетки на одеяло поддерживающих клеток, имитирующих «ясли» кровеносных сосудов. Под руководством молекулярных сигналов, секретируемых этими поддерживающими клетками, гемопоэтические клетки размножались и вызревали.
После пересадки недолго живущим мышам без функциональной иммунной системы, клетки начали работать. За 20 недель мыши обзавелись активным иммунным ответом при получении вакцины. Более того, они прожили 1,5 счастливых года — что эквивалентно 60 годам у людей.
Бесконечная кровь
Рафий особенно рад использовать свою систему для окончательного взлома системы обучения стволовых клеток.
Если бы мы могли определить факторы, которые заставляют стволовые клетки делиться и вызревать, мы могли бы открыть секреты их долголетия и создавать полноценные кровяные клетки в пробирке, считает он.
Гибентиф называет оба эксперимента «прорывом, который люди пытались осуществить долгое время».
Она также отмечает, что оба исследования имеют оговорки. Большая — это рак. Факторы транскрипции, которые превращают зрелые клетки в стволовые клетки, наделяют их способностью к эффективному делению — а это фишка раковых клеток. Более того, вирус, используемый для введения факторов в клетку, тоже может непреднамеренно включать гены, вызывающие рак.
Тем не менее ни одна команда не обнаружила признаков повышенного риска развития рака крови. Гибентиф также признает, что в будущих исследованиях может использоваться CRISPR вместо факторов транскрипции для трансформации клеток в стволовые клетки крови по требованию, что еще больше снизит риск.
Эти методы также должны быть эффективнее, чтобы лабораторные стволовые клетки стоили дешевле. И тогда они будут в полном распоряжении человека. Правда, путь к этому займет годы.
